陈蓉教授谈：绝经激素治疗进展及相关问题

陈蓉教授谈：绝经激素治疗进展及相关问题

背景及历史

绝经问题日益重要，因为绝经人数庞大、绝经持续时间漫长、绝经问题负担沉重。围绝经期及绝经后早期常发生潮热出汗、骨关节肌肉疼痛、失眠、情绪障碍等，给女性生活带来巨大影响。更重要的是老年退化性疾病包括心血管疾病、骨质疏松症、脑血管疾病等在围绝经期起病、萌芽。绝经的本质是卵巢中的卵泡耗竭或接近完全耗竭。造成绝经相关问题的根本原因是雌激素的缺乏。

绝经激素治疗（MHT）是以雌激素补充为核心的一种医疗措施，是针对绝经的病因性治疗。这是唯一能一揽子解决绝经相关问题的医疗措施，既可以有效缓解绝经相关症状，又可以有效预防绝经相关的老年化退化性问题。在诸多能缓解绝经相关症状的疗法中，毋庸置疑，MHT是最有效的治疗措施。

MHT虽然疗效好，但其发展历程并非一帆风顺，可谓大起大落。从上世纪40年代诞生，最初因为改善更年期症状的良好疗效而迅速进入第一个高峰，但随着使用的增多，发现子宫内膜癌风险增加（现在我们知道了原因在于当时只用雌激素）。在上世纪70-80年代，专家们明确了有子宫的妇女在补充雌激素的同时必须添加孕激素。因此将70年代以前称为雌激素治疗（ET）阶段，此后称为绝经激素治疗（MHT）阶段。从80年代以后逐渐发现MHT除了改善症状以外，还有骨骼和心血管方面的益处，在90年代到本世纪初又达到新的高峰。本世纪初的一系列研究相继发表，其中以2002年以WHI研究发表为标志，提出MHT可能增加乳腺癌等风险，让MHT进入一个大的低谷。现在，十余年过去了，绝经领域的很多方面已经有了长足的进步，很多观点与以前有了很大不同。目前MHT在全球范围内都属于快速上升阶段，可以说MHT又迎来了新的春天。

关于MHT的要点

MHT是一种医疗措施，必须规范化应用。MHT的规范化应用首先体现在必须有适应证、无禁忌证时方可应用。MHT适应证有3个，即绝经相关的全身症状、泌尿生殖道的局部萎缩问题、绝经后骨质疏松证的相关问题。这三个适应证时使用MHT均有充分的证据，均为A级证据。MHT的禁忌证包括已知或怀疑妊娠原因不明的阴道出血已知或怀疑患有乳腺癌已知或怀疑与性激素相关的恶性肿瘤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月）严重肝肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症脑膜瘤（禁用孕激素）。

关于MHT有两个很重要的原则（1）添加孕激素原则单用雌激素的全身用药仅适用于已行子宫切除的女性，有子宫的女性MHT须加用孕激素。（2）治疗窗口期。所谓窗口期就是最适合的时机，对MHT来说，是60岁以前或绝经10年以内。这两个原则分别源自历史上的第一次和第二次挫折。前事不忘后事之师，这是我们从历史的经验教训中获得的宝贵财富，在临床中需谨记。

绝经激素治疗的窗口期理论，主要源于MHT对心血管系统的影响。女性从年轻到年老，血管从健康状态逐渐发展为脂肪条纹、动脉斑块形成，甚至附壁血栓，如果附壁血栓脱落就会出现心血管事件。如果在血管健康状态的时候就使用绝经激素治疗，可以帮助血管长期保持健康状态但如果对于已经有附壁血栓的女性再使用绝经激素治疗，反而可能会促使已经形成的附壁血栓脱落，从而发生心血管事件。因此对已经有心血管疾病的人采用MHT，可能在早期增加心血管事件的发生。Meta分析表明，60岁以下开始MHT，心血管疾病发生率可以降低32%，全因死亡率降低39%。

MHT的利弊评估

MHT治疗目的一是改善更年期症状，如月经紊乱、潮热出汗、情绪症状等，泌尿生殖道萎缩，提高女性的生活质量二是希望能够预防老年慢性疾病，如骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆，提升生命健康。这样的疗法安全性至关重要。

MHT的重点关注有绝经相关症状、骨骼健康、各种癌（包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌）、心脑血管疾病和血栓。已经有充分证据证明，绝经激素治疗可以充分缓解绝经期相关症状，无论哪种药物都可以达到这样的效果。对骨骼有肯定的益处，从80年以来所有研究结论都完全一致。无论单用雌激素还是雌激素添加孕激素，对身体各部位骨骼都能有效提升骨密度，降低骨折风险。50岁以上女性MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了，但因使用MHT而增加乳腺癌风险的可能性很小。乳腺癌风险主要与孕激素而非雌激素相关，并与应用时间长短有关。自从明确了添加孕激素，子宫内膜癌再不是MHT的问题。MHT可以降低结直肠癌风险。对于年龄＜60岁和绝经10年之内女性，单独应用雌激素（标准剂量）的MHT可降低冠心病发病率和全因死亡率对于同样在窗口期内的女性，雌激素联合孕激素可以降低全因死亡率，但未发现对冠心病发病率有显著影响。口服MHT增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险，但对于年龄＜60岁的女性，发生血栓的绝对危险属于罕见级别。观察性研究表明经皮MHT的静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险较低。

如何降低MHT的可能风险？

在规范化基础上个体化应用MHT，是降低MHT可能风险的最重要措施。个体化时首先需要了解患者的个体特征，需从其生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行考虑（如年龄、绝经年限、以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳腺癌的风险）。然后医生在充分了解患者的基础上，从药物的种类、方案，用药途径、剂量、治疗时间等方面给予个体化的治疗。

MHT有两种方案序贯方案和连续联合方案，需要根据患者的年龄、出血意愿及所处的绝经阶段作出选择。若患者年轻、希望有月经样出血、处于围绝经期，建议采用序贯方案若患者年长、不愿意有月经样出血并处于绝经后，则建议选择连续联合方案。

MHT可供选择的药物有多种，并不存在某种药物绝对优于其他药物，应该说“没有最好只有最适合“的药物。需要从患者具有的危险因素逆向考虑，选择更有优势或风险更小的药物。如患者具有血栓的危险因素，建议采用经皮雌激素如患有高血压或临界高血压，则建议选用含屈螺酮或地屈孕酮的雌孕激素配伍如患者具有乳腺癌的风险因素，建议采用含地屈孕酮、天然黄体酮的雌孕激素配伍或者选择替勃龙。

对于治疗期限，不存在一个统一标准，也不存在一个治疗上限，没有理由强制性限制MHT使用时限。我们应根据治疗目的选择治疗期限。如果为改善更年期症状，治疗时间可以相对短。如果为了预防骨质疏松症，则应该采用相对长的治疗时间。在治疗期限的选择上，必须个体化，是否继续MHT治疗取决于具有充分知情权的医患双方的审慎决定，并视患者特殊的目的或对后续的风险与收益的客观评估而定。治疗期间应至少每年做一次全面的检查。对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少应持续到自然绝经的平均年龄。

总结

任何一个疗法都是有获益也有风险，绝经激素治疗也不例外。总体上目前对绝经激素治疗的评价趋于正面。在规范化基础上个体化选择，是降低MHT可能风险的最重要原则。如果能在最佳时间选择最佳方法，可使MHT治疗的风险最小化，获益最大化。

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