生理图库：讲述胃癌病理生理胃癌病理生理

生理图库：讲述胃癌病理生理胃癌病理生理

我国癌肿中消化道癌最多，其中又以胃癌最多，而且有增加趋势。胃癌死亡率由70年代的15/10万增加到近年25.21/10万。我国胃癌主要源于萎缩性胃炎，特别是B型。一组60例胃癌手术标本用卷席粘膜大切片法，对癌旁胃粘膜连续病理学检查，胃窦部 萎缩性胃炎为100%。全国60个多个单位胃癌病理协作组分析3146例胃外科检查标本及112例尸检材料，结果显示萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生、微小 癌、小胃癌以及胃息肉等病变的检出率在胃癌高发区均较低发地区为高，提示这些病变与胃癌的发病成正相关。全国胃癌协作组病理组总结建国30年来胃癌研究工作，早期胃癌的起始部位及癌粘膜的形态，其肠化生的发生率高达96.2%~100%，故在早期胃癌的病理生理变化与慢性胃炎相近似，前已述及。这里所论述胃癌的病理生理，主要是进展期胃癌的病理生理。

(1)胃酸分泌功能：

多数学者报告胃癌病人的无、低酸率为78.0%~90.3%,其中无酸率高达 65.0%~68.3%。以往以无游离酸即为无酸，不能准确反映胃癌病人的胃酸分泌状态。故有人在确诊的胃癌病人术前施行加大组织胺试验定最大酸排量(MAO)并与正常人对比无明显差别。提示胃窦部萎缩性胃炎对加大组织胺试验MAO值无明显影响。一般认为胃癌时胃酸低下，酸的分泌障碍程度受癌旁胃 粘膜所左右，尤其是壁细胞或称盐 酸细胞所在部位胃体损伤的程度有关。国内慢性以胃窦部为主，胃体部慢性胃炎是由胃窦部小弯为中心向上及两侧壁大弯扩展至胃体致使胃体的壁细胞受损，所以胃癌病人的胃酸分泌障碍程度主要取决于胃体部萎缩性胃炎的上升性扩展的范围和程度，以及胃癌病灶侵犯胃体部的范围和程度。饮食中含有高浓度的硝酸盐，在胃酸过少或胃酸缺乏时，胃内细菌的硝酸还原作用可以使唾液中的硝酸盐还原为亚硝酸盐，与能够亚硝化的胺类形成致癌的亚硝胺。分析一组306例胃癌患胃酸，无胃酸者占69.68%,经用胃酸刺激剂后无酸率降至49.34%。晚期和较大胃癌无酸者多，胃体癌无酸率高于胃窦癌。无酸者手术切除低，5年存活率14.8%，而有酸者5年存活率45%。

(2)内因子缺乏：

由于壁细胞分布的部位主要在胃体腺各部，与上述同样原因，只要胃体部被胃癌病灶广泛的损伤或伴有严重的慢性萎缩性胃炎时，由于壁细胞的破坏，壁细胞所产生的糖蛋白(内因子)不能与维生素B12结合，致使维生素B12不能在肠内吸收，收到骨髓内红细胞成熟障碍，因而发生贫血。此外，引起胃癌贫血的另一个原因是胃癌病灶溃破引起胃内长期慢性出血。

(3)胃泌素减少：

胃泌素是由G细胞所分泌。正常G细胞主要分布在胃窦幽门腺体内。国内萎缩性胃炎以胃窦最多见，当萎缩性胃炎加重时，G细胞数减少，只在正常人的1/10。因之胃泌素减少，从而使壁细胞分泌盐酸减少，实验研究促甲状腺素释放激素(TRH)能抑制胃泌素释放和胃酸分泌。主细胞分泌胃蛋白酶也减少。胃粘膜萎缩变薄，G细胞数量更减少，组织胃泌素浓度降低。胃癌以胃窦胃小弯最多见，其癌旁胃粘膜100%呈萎缩性胃炎，故表现无胃酸或胃酸减少，是由于胃泌素减少所致。当胃内pH4~5以上即有能还原硝酸盐的混合菌群生长，使食物中的硝酸盐转变为亚硝酸盐与仲胺生成亚硝胺。

(4)胃蛋白酶原(PG)：

人胃粘膜存在7种电泳上泳动速度不同的胃蛋白酶原，并根据免疫化学性质的不同分成两组：胃蛋白酶原Ⅰ(胃蛋白酶原1~5)由胃底粘膜主细胞(又名胃酶细胞)产生;胃蛋白酶Ⅱ(胃蛋白酶6和7)除胃底粘膜主细胞分泌外，也存在于窦部粘膜和近端十二指肠粘膜，胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ均存在天血清中，而尿中仅有胃蛋白酶原Ⅰ，称为尿胃蛋白酶原。随着组织胺剂量增加，与胃酸分泌的同时，胃蛋白酶原的分泌也增加。胃蛋白酶原同功酶是胃癌的 标志酶，也是癌细胞分化酶。不同分化的胃腺癌组织胃蛋白酶原同功酶基因表达减弱或不表达，胃蛋白酶活力下降。胃蛋白酶原与泌酸细胞分泌的酸相混合时转变为胃蛋白酶。而当萎缩性胃炎、胃癌及胃切除后，胃粘膜不能分泌胃蛋白酶原时，血浆和尿中的胃蛋白酶亦降低。

此外亦报告胃癌患者胃液内β-葡萄糖醛酸酶活力增加者高达69%~93.3%。而乳酸脱氢酶(LDH)74%~90%胃癌患者超过正常。胃癌细胞LDH增加主要是乳酸脱氢酶同功酶LDH5的增加。其代谢功能是催化无氧代谢，使肿瘤适应缺氧的增长。它可使胃癌细胞产生乳酸增多，局部pH下降，因而可能通过增强Q酸性水解酶的作用，间接地促进胃癌细胞的浸润和扩散。故近来有根据胃肠道腺上皮细胞的分泌功能和从酶学角度对胃癌细胞器标志酶的观察，提出胃癌功能分类。为了减少胃癌病人抽血检查的痛苦，有人报告有尿液标本中检测芳香基硫酸酯 酶活性变化，发现胃癌患者尿中芳香基增高，而且与胃癌的转移、复发及病情的轻重有着密切的关系。

(5)胃癌微量元素变化：

铜是细胞内多种酶的成分，与肿瘤的关系较为密切。胃癌组织中铜含量明显高于正常组织。尤其是血清中的铜升高明显，而且随胃癌病期进展而升高，有淋巴结及肝脏转移者也明显高于无转移者，而在胃癌切除后血清铜有明显下降。锌在胃癌组织含量明显低于胃的良性病变及 胃癌周围组织。而且锌的含量是随病理变化的 顺序而有顺次下降的趋势：胃癌周围组织溃疡异型增生腺癌未分化癌粘液性癌。一般认为胃癌组织中锌含量下降可能是癌变的结果。胃癌患者血清锌含量也明显低于对照组，而当胃癌切除后血清锌含量也明显低于对照组，而当胃癌切除后血清锌含量回升极为显著，其中77%达到正常对照组水平。血清铜/锌比值升高对胃癌具有特异性。而当胃癌切除后铜/锌比值下降极为显著。

(6)胃癌与粘液：

正常胃粘膜主要分泌中性粘液。胃粘液癌包括粘液癌和印戒细胞癌。癌细胞分泌粘液在性质和数量上均较正常有明显不同，应用凝集素检测癌性粘液糖蛋白的糖基受体，以探讨其生物学特性，是近年的一项新发展。胃粘液癌常伴粘液分泌异常增多，癌性粘液易溶解周围间质成分，是侵袭力强的因素。分化型胃癌属肠型 。未分化型属弥漫型。胃粘液癌属未分化型。癌性粘液多含唾液酸或硫酸粘液，但胃粘液癌绝大多数分泌酸性粘液，故具有更高的侵袭力。

(7)前列腺素E(PGE)：

根据临床研究，随着癌肿生长可产生大量 的前列腺素。胃癌病人血浆和癌灶胃粘膜前列腺素E含量都 高于正常人，以印戒细胞癌更显著，PGE升高程度与胃癌组织病理恶性程度有关。胃癌切除前血浆PGE来自胃癌组织。手术发现淋巴结转移病例，无论血浆或粘膜内PGE含量都 明显高于早期胃病或正常人，而术后复发病 例血浆PGE高于未复发病例均值的4倍。但由于吞噬细胞和淋巴细胞都参与身体防肿瘤的活动，而这些细胞常伴有前列腺素增高，故不能证实前列腺素仅来源于肿瘤细胞。

(8)胃癌雌激素：

乳腺癌患者癌组织雌激素受体(ER)的检测对选择治疗方案、判定预后具有指导意义，已为大家所接受。ER广泛存在于子宫内膜，乳腺等靶器官内，而非靶器官胃正常粘膜不存在ER，但在胃癌组织中雌激素受体阳性率23.7%~35.4%。证明胃癌细胞内确实存在与雌二醇有特异性结合的蛋白质，可能是ER在胃粘膜癌变过程中合成的异常蛋白质。未分化型胃癌阳性率高达61.5%,分化型仅占18.2%,认为未分化癌中出现ER系胚胎时基因的去阻抑现象.另外与胃癌转移率、5年生存率的关系等都表明雌激素在部分胃癌的发生、发展中有明显的刺激作用，癌细胞的生长及恶性度对雌激素有一定的依赖性。有报导内分泌疗法对部分胃癌有效，是通过调节雌激素水平及应用受体抑制剂来延缓胃癌的生长。

(9)甲状腺激素的变化：

血清甲状腺激素浓度的变化不独具于甲状腺疾患。发现有些恶性肿瘤患者，血清甲状腺素有显著的变化，有一组43例胃癌血清三碘甲腺原氨酸(γT3)高于正常对照的发生率为83%，T4和游离T4(FT4)也明显高于正常对照。而T3均值与T3/γT3比值都明显低于正常。血清γT3随病情加重逐渐增加而T3/γT3比值随病情加重下降。当胃癌经手术切除后γT3可恢复至正常。故γT3的测定有益于手术疗效的观察，而T3/γT3比值的测定可作为术前预测癌肿是否转移的参考。胃癌患者呈现低T3、高γT3血症的确切病理生理意义尚不清楚。可能是胃癌患者降低机体代谢和消耗的自我保护机制。

(10)免疫抑制：

胃癌患者在肿瘤负荷下有效摄入减少，消耗增加，加之肿瘤本身可以产生的一些免疫抑制因子的作用，免疫系统常处于抑制状态。现在认为胃癌患者血中的免疫抑制因子产生于胃癌组织或和胃癌细胞接触的淋巴细胞和噬菌体等，是一种酸性蛋白，能抑制植物血凝素反应，动物实验发现有助长肿瘤增殖的作用。检查证明胃癌患者不仅T淋巴细胞数量减少而且功能亦明显受到抑制。另外血清IgG 、IgA、IgM水平也降低，说明胃癌患免疫力的下降是细胞和体液的全面受损。这种情况往往随着病期进展而加重。手术分创伤、化疗及放疗亦可有一过性的免疫力下降加重。

(11)胃癌的体液免疫：

胃癌与体液免疫的关系较为密切。B淋巴细胞在抗原刺激下，最终转化成抗体产生细胞，多为幼浆细胞，过渡型浆细胞和典型浆细胞，均有合成免疫球蛋白的功能，故也称免疫球蛋白产生细胞。直接测定胃组织中抗体产生细胞的多少及其分布，可以了解机体对胃癌特异性抗原所起的免疫反应。正常胃粘膜IgG产生细胞占31.6%，在胃癌组织中IgG所产生细胞则显著增加，占56%。而距胃癌灶3cm的癌旁粘膜IgG产生细胞是癌组织的3.5倍。

IgA有分泌型(S IgA)和血清型(IgA)两种类型。

正常胃粘膜以IgA产生细胞为主，占55.1%。S IgA是由两个单体与一个分片组合而成双体的分泌型IgA，分布在胃肠粘膜表面形成免疫屏障，阻止细菌和病毒的吸附并抑制其生长，防止抗原性物质进入粘膜。所以在胃肠道中的IgA是以分泌型IgA的形式存在。S IgA在胃液中的完整与否受pH条件的制约，在pH5.0以上S IgA含量稳定，即使胃蛋白酶原正常存在，但由于不被激活也无消化活性。国内报道胃癌阳性率68.1%~87.0%。

(12)胃癌的细胞免疫：

机体的免疫力，尤其是细胞免疫功能和肿瘤的发生、发展有密切的关系。所谓细胞免疫是指胸腺依赖性小淋巴细胞，即T细胞在抗原作用下产生的一种特异性免疫反应。

1)周围血淋巴细胞：

周围血淋巴细胞绝对计数可作为恶性肿瘤病人免疫状态评价的客观指标之一。胃癌患者周围血淋巴细胞绝对计数是减少的，而且随着胃癌病期进展减少的越显著。正常人形态学法检查，淋巴细胞转化率一般在60%~70%。而胃癌患者淋巴细胞转化率是降低的。有报道胃癌术前转化率在40%以上时，施行根治手术是有可能的，相反低于30%以下时，往往只能作姑息性治疗。淋巴细胞转化率和胃癌预后密切相关，转化率低者病情 发展迅速预后差。淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的过程分为三个阶段：第一阶段淋巴细胞移动与肿瘤细胞膜紧密接触;第二个阶段在镁离子参与下淋巴细胞和肿瘤细胞牢固粘着;第三阶段在钙离子参与下肿瘤细胞质膜被破坏，肿瘤细胞碎裂。白细胞介素Ⅱ(IL-2)是由T4、T8两个淋巴细胞亚群产生的，机体对抗肿瘤免疫监视系统中，一个起枢纽作用的调节因子。它可调动各种免疫细胞的抗癌功能，尤其是它能诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)，对实体瘤等自然杀伤不敏感的肿瘤具有较强的杀伤作用。胃癌患者IL-2活性明显低于正常人。而且与胃癌病理分型与病程发展、疗效观察及预后判断有一不定期意义。白细胞介素-2受体(IL-2R)为一种易穿膜性蛋白，可进入血液循环。成为血清可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)，仍具有受体的活性，能与IL-2R竞争结合IL-2。胃癌患者血清SIL-2R水平明显高于正常对照及良性胃病。而且与胃癌分化程度，有无淋巴及腹内脏器转移，判断病情及预后提供了新的生物学指标。

2)巨噬细胞吞噬功能：

巨噬细胞的吞噬和消化功能可以在一定程度上反映机体的免疫状态。有报导健康人30例，吞噬百分比为54.25%，而胃癌患者68例为36.59%。表明胃癌患者的巨噬细胞吞噬功能明显减低。癌患者的无细胞渗液或血清能使正常人的巨噬细胞吞噬能力降低，而恶性肿瘤患者，手术切除肿瘤后，巨噬细胞吞噬能力可有不同程度的回升。这提示癌症病人可能其体液中存在某种抑制因子引起巨噬细胞吞噬能力降低。巨噬作用激素(Tuftsin)是脾脏产生的一种天然性吞噬作用促进肽，其结构为苏氨酸—赖氨酸—脯氨酸—精氨酸，有免疫抗感染和抗肿瘤作用。巨噬细胞能提呈抗原，并能分泌白细胞但素-1(IL-1)等活性物质以调节、控制淋巴细胞的增殖分化。巨噬细胞具有吞噬作用激素的特异性受体，Tuftsin能迅速特异性的与巨噬细胞结合，增加其活性及其与T淋巴细胞的接触，从而提高巨噬对肿瘤细胞的杀伤破坏 作用，促进T淋巴细胞的细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞。Tuftsin提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，是与各种脾效应细胞产生的NK细胞刺激因子和干扰素等有关，但也不能排除其直接刺激NK细胞的可能。动物实验正常大鼠外周血淋巴细胞与脾细胞的NK活性相近，经白细胞介素-2刺激后，均可产生明显的LAK活性，提示正常情况下脾脏内不存在抑制因素。脾细胞的NK活性及其对白细胞介素-2刺激反应性均具较高水平;与正常大鼠相比，胃癌大鼠外周围血淋巴细胞与脾细胞的NK、LAK活性均较低下，尤以脾细胞为甚;比较胃癌大鼠外周血淋巴细胞与脾细胞的杀伤细胞活性，可进一步发现无论是NK或LAK细胞活性，均以脾细胞明显低下，从而揭示胃癌大鼠脾内存在某些抑制因子，能明显地抑制脾细胞的NK活性及其对白细胞介素-2的反应性。根据实验与临床研究：认为进展期胃癌能消弱患者整体免疫功能，其中脾脏所受影响更为明显。肿瘤细胞分泌的可溶性免疫抑制因子，以及在肿瘤抗原刺激下，脾细胞内激活的免疫抑制因子可能是导致进展期胃癌患者脾脏免疫功能低下的根本因素。这些抑制因子的活性还随着肿瘤进展而趋向增高。其作用形式一方面是激活脾脏内业已存在的抑制细胞前体;另一方面还可直接削弱体内NK等杀伤细胞活性，并可影响生物反应调节剂对该类细胞活性的增强作用。

目前，认为肿瘤患者循环中的癌抗原及其与相应抗体形成的免疫复合物可与杀伤细胞一的FC受体结合，进而封闭杀伤细胞对癌细胞的毒性作用。实质上就是肿瘤相关的免疫复合物。称为封闭因子( Blockingfactor)。在进展期胃癌患者外周血、脾静脉血及脾血的免疫复合物值间无显著差异，表明与肿瘤相关的免疫复合物升高是一种全身性免疫反应的结果而并非局限于脾脏的特殊反应，从而可以认为免疫复合物所导致的